吕不韦又选了一位美貌女子送给子楚，这个女子为子楚生了个儿子，叫嬴政，这就是日后的秦始皇。
不久子楚和吕不韦密谋，逃回了秦国，而将妻子和儿子留在了赵国。又过了几年，秦昭王去世，太子安国君继位为王，华阳夫人为王后，子楚为太子。安国君继位不久就去世了，子楚即位，他就是庄襄王。庄襄王任命吕不韦为丞相，封为文信侯。把河南洛阳十万户作为他的食邑。
庄襄王即位三年之后死去，太子嬴政继立为王，尊奉吕不韦为相国，称他为仲父。吕不韦权倾朝野。
当时魏国有信陵君，楚国有春申君，赵国有平原君，齐国有孟尝君，他们都礼贤下士，结交宾客，并且都极力在这方面争个高低上下。吕不韦认为秦国如此强大，也应该在这方面超过他们。于是他召集了许多文人学士，给他们十分好的待遇，门下食客多达三千人。吕不韦组织自己的食客编了《吕氏春秋》，名闻天下。
秦王嬴政逐渐长大，渐渐对朝政有了自己的主见，但吕不韦仍然把持着朝政，君权和相权的矛盾开始激化。后来秦始皇终于找到个理由，将吕不韦罢免，让他回到自己河南的封地去。
